横浜市立大学医学部 循環器・腎臓・高血圧内科学教室

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横浜市立大学医学部
循環器・腎臓・高血圧
内科学教室


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研究グループ紹介
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循環器研究グループ(センター病院)紹介

木村一雄教授を中心とする研究グループでは、おもに虚血性心疾患、とくに急性冠症候群における病態解明、治療の検討を行っている。
詳細な病歴聴取をもとに心電図、血管内超音波検査(IVUS)、光干渉断層法(OCT)、組織ドプラー法などを用いた研究を行っており、その成果はアメリカ心臓協会(AHA)やアメリカ心臓病学会(ACC)、日本循環器学会や日本心臓病学会などで数多く発表され、英文誌にも多数掲載されている。
このほかにも肺血栓塞栓症の診断や治療に関する検討、抗血小板療法の際の血小板機能解析による検討なども行っており成果をあげている。
当センターは虚血性心疾患や心不全に関する多施設共同研究にも積極的に参加しており、急性冠症候群を対象にスタチンを投与しIVUSで冠動脈プラークの退縮を検討したJAPAN-ACSでは全国で最多の症例数であった。
また、これら研究成果をもとに日本循環器学会において虚血性心疾患を中心に5つの循環器病の診断と治療に関するガイドライン作成を担当している。

虚血性心疾患・末梢血管疾患・心不全研究グループ紹介

石上友章准教授、菅野晃靖准教授を中心とする研究グループでは、虚血性心疾患・末梢血管疾患、血管の再生医療、慢性心不全・心肥大など臨床上未解決な問題を研究の主要課題とし、それら未解明の問題の解明を目的とした臨床研究を行っています。
虚血性心疾患では関連病院が多いことを利用して積極的に多施設研究を行っています。
末梢血管疾患(PAD)については維持透析症例を含めたPADの病態、発症危険因子、PTA施行後の予後予測因子の検討、PTA施行後の薬剤による再狭窄率の減少を目指した研究を行っております。
虚血性心疾患については慢性腎臓病を有する虚血性心疾患患者の予後を心筋シンチグラムで検討すること、3D-CTによる冠動脈疾患の評価と冠動脈造影検査との比較検討も行っています。
慢性心不全研究では慢性心不全の約半数に認められる拡張機能障害心不全の左室リモデリング、病態、予後予測因子、outcomeについて臨床的研究を行い学会誌に発表しています。
これを更に発展させた大規模研究として横浜市立大学第二内科関連の16病院循環器内科の参加を得た「慢性心不全の病態および予後に関する調査研究」を遂行しており、拡張機能障害心不全の病態の解明と治療法の確立に努めています。
また実験動物モデルを用いて、慢性心不全で惹起される心室リモデリングと、コラーゲン、MMP、TIMP、サイトカインとの関連性を検討している。
更に、FDG-PETを用いた慢性心不全における心筋糖代謝の評価、3D-CTを用いた冠動脈疾患の評価、遺伝子多型と循環器疾患といったテーマも追求しています。 
循環器再生医療については、現在のところは、バージャー病や下肢閉塞性動脈硬化症(ASO)患者さんに対する血管再生医療を行っており、将来的には虚血性心疾患に対する心筋再生医療も視野に入れています。

不整脈研究グループ紹介

石川利之准教授を中心とした臨床研究グループは、心臓研究のもう一つの柱である不整脈の診断と治療法の研究に取り組んでいます。
臨床面においても力をいれており、徐脈や頻脈、または動悸などの症状の診断のための心臓電気生理学的検査を積極的に行い、治療の必要性を慎重に検討しつつ、頻脈性不整脈に対するカテーテルアブレーションにも積極的に取り組んでいます。
致死的不整脈に対する植込み型除細動器治療も積極的に行っており、その臨床効果を検討してきました。
ペースメーカー植えみ症例には心房細動・粗動の合併が多いですが、生理的ペースメーカーには心房細動予防効果があるとされています。
生理的ペーシングを積極的に行うほかに、心房細動予防効果を期待されうる両心房ペーシングや心房ペーシング部位の工夫、心房ペーシングアルゴリズム機能の付加なども、個々の症例にあわせ行っています。
そして、心房細動・粗動の発生および予防効果について検討を加え、大きな業績を残してきました。
従来のペースメーカーの適応から離れ重症心不全に対し、近年、右心室と左心室を同時にペーシングする両心室ペーシングの有効性が示されています。
当院においてもその進歩に先駆的な役割を果たし、初期から多くの症例を経験しています。
Atrioventricular delay(AV delay)を至適化することで心不全に対する効果が高まることを見出し、独自の方法でその成果を上げてきました。
また、心臓超音波(strain法)検査や PET検査などの最先端の画像診断を駆使して有効性の判断のため研究を行っており成果を上げています。
さらに、ペースメーカー植込み症例、心不全症例には高率に睡眠時呼吸障害を合併していますが、その特徴および治療効果について検討しており、成果をあげてきました。

細胞内情報伝達系研究・血液浄化療法研究グループ紹介

戸谷義幸准教授・血液浄化センター長を中心とするグループは,基礎研究として細胞内情報伝達研究,臨床研究として血液浄化療法研究を手掛けています。
大学院生に関しては、血液浄化センターを中心とした慢性腎不全の臨床研究に関して受け入れたいと思います。
細胞内情報伝達研究はインスリン抵抗性改善薬の創薬が目標であるため、論文作成にはそぐわないでしょう。博士論文終了者の参加は歓迎いたします。
  1. 細胞内情報伝達系研究  インスリン受容体が細胞膜陥入構造カベオラに存在し,主要構造蛋白カベオリンがインスリンシグナル活性化因子であることを発見したグループです。
    近年,筋型カベオリンのノックアウトマウスが筋肉でのインスリンシグナルの異常から耐糖能異常をおこすことを報告し,2型糖尿病モデル動物への筋型カベオリン遺伝子導入により,インスリン抵抗性の改善から,糖尿病が軽快することを見いだしました。血糖改善作用は、現在市販されている経口糖尿病薬の数倍であり、さらに,カベオリン由来ペプチドにも強力なインスリンシグナル活性化作用があることがわかっています。
    現在は,細胞へ取り込まれやすい形のペプチドを合成し、インスリン抵抗性改善薬の創薬に取り組んでいます。
    これらは循環制御医学の石川義弘教授らとの共同研究です。
  2. 慢性腎不全研究  末期慢性腎不全患者や透析患者の病態は単に腎機能が廃絶しているだけの問題ではなく,代謝,栄養、循環から細胞機能に至るまで様々な点で健常者と異なっており,ありふれた疾患においても頻度,病態,検査値,治療指針が異なっています。
    しかし確立されている事柄は少ないため,当研究グループは,地域の多くの透析病院と連携し,アミノ酸代謝,骨代謝,動脈硬化,残腎機能など,さまざまな問題点を取り上げ,透析患者の病態解析と治療指針の確立をめざしています。
    特にアミノ酸代謝に関しては、腎不全は肝不全と並んで、アミノグラム異常をきたす代表的疾患であり、その意義の重要性が古くから唱えられている割には、判明している事柄が少ないです。腎不全においては、一部のアミノ酸欠乏が蛋白異化亢進や蛋白合成障害を起こす一方、一部のアミノ酸は過剰状態から尿毒物質として作用すると考えらますが、個々のアミノ酸に関する詳細な検討はありません。
    従来のイオン交換液体クロマトグラフィーを用いたアミノ酸分析法は煩雑であり時間がかかることも原因の一つと思われますが、検出器に質量分析を用いた新規測定法(LC-MS/MS法)の開発によりアミノ酸の測定感度を向上及び短時間での測定を可能としました。
    したがって蛋白構成アミノ酸20種に加えて、微量・低濃度のアミノ酸も測定対象となりタウリン、シトルリン、メチルグアニジンを含むより多くのその他の生体アミノ酸等の解析が可能となりました。
    当研究グループは、アミノ酸研究では先駆的存在の味の素研究所と組み、
    1. 腎不全において欠乏するアミノ酸とその意義 
    2. 過剰アミノ酸と尿毒物質としての意義 
    3. 血液透析療法におけるアミノ酸喪失と透析条件による変化 
    4. 血液透析と腹膜透析におけるアミノ酸代謝の違い 
    5. 慢性腎臓病(CKD)の進行とアミノ酸異常

    などにスポットを当て、大規模研究を行っています。
    社会予防医学教室との連携から、多量のデータ解析がスムーズに行え、学べる環境となっています。
    大学院は博士課程大学院生の他、修士課程大学院生も積極的に受け入れたいと思います。
    当研究グループは臨床工学技士以外にも、薬剤師、栄養士、看護師の修士大学院受け入れ先として適当であると考えています。

本態性高血圧症成因研究・細胞治療グループ紹介

准教授の石上友章博士のグループは、本態性高血圧症の成因の解明、本態性高血圧症の診療の最適化にむけて研究を推進しています。
本症の成因における腎性機序(Guyton説) に着目して、分子生物学・分子遺伝学的な解析を進めています。
これまでに、ヒトのアンジオテンシノーゲン(AGT)遺伝子と本態性高血圧症との関連を検討し、米国ユタ州ユタ大学エクルズ人類遺伝学研究所J.M.Lalouel教授、東京医科歯科大学難治疾患研究所中島敏晶助教授らと国際共同研究を推進してきました。
近年は、近位尿細管(PT)におけるAGT遺伝子、結合尿細管(CNT)におけるレニンから構成される尿細管レニン・アンジオテンシン系の系統的な解析、尿細管レニン・アンジオテンシン系の標的と考えられる集合管における、上皮性ナトリウムチャンネル(ENaC)-Nedd4L- Proteosomeシステムの中核を構成するヒトNedd4L遺伝子とその分子多様性の病態生理学的な意義を明らかにしてきました。
C57Bl6/Jマウスは食塩感受性高血圧を呈することで知られていますが、本モデルでは、近位尿細管細胞でのAGTが異常に過剰分泌されていることを明らかにしました。
Nedd4L遺伝子の分子多様性と高血圧症への関連をげっ歯類からヒトのレベルまで検討し、その詳細を明らかにするとともに、Nedd4L遺伝子の細胞膜結合ドメインである C2ドメインに対する結合タンパクのクローニングに成功しました。
これまでの、ヒトアンジオテンシノーゲン遺伝子 M235T多型や、そのプロモーター領域の遺伝子多型(G-6A, T68C)が相互に完全連鎖不均衡にあり、本症の発症に関与しているとするこれまでに明らかにした成績とを合わせて、本症の発症メカニズムのさらに解明し、究極的には、トランスレーショナルリサーチによる臨床応用を目指しています。
近年の成果として、本年5月に行われる国際アルドステロンシンポジウムで優秀演題賞を受賞したり、第52回日本腎臓学会シンポジウムの指定演者に指名されるなど注目されています。
先進医療に対する取り組みとしては、本年『no option末梢動脈疾患に対する骨髄幹細胞を用いた、細胞治療』が、厚生労働省に認可されました。

腎臓・高血圧ゲノム研究、臨床疫学グループ紹介

平和伸仁准教授を中心とする研究グループでは、臨床研究から基礎研究まで幅広い研究を行なっている。
特に臨床の病態を明らかにするとともに、そこから発見された成果を基礎研究へと発展させている。
  1. 本態性高血圧、IgA腎症、腎不全関連遺伝子の解析
    腎臓病・高血圧にかかわる感受性遺伝子の検索に努め、テーラーメード医療の実現を目指している。
    すでに、ミレニアムゲノムプロジェクトにも参加し、全国規模での「高血圧の成因遺伝子の同定」に関する研究に寄与した。
    東海大学分子生命科学教室との共同研究によりさまざまな疾患のゲノムワイド解析も行なっている。
    また、愛媛大学、滋賀大学との共同研究による大規模なコホート研究も進行中である。
    また、東海大学、大阪大学、新潟大学とともにIgA腎症の関連遺伝子解析を行なっている。
    これらの成果から得られた遺伝子を改変したモデルマウスを作成し、テレメトリー法による血圧変動の解析、mRNAや蛋白発現の解析、組織学的検索などを行い、発見した遺伝子の役割を解析している。
  2. 高血圧、慢性腎臓病の病態解明および疫学的研究
    慢性腎臓病と無症候性脳梗塞の関連や血管系との関連など心腎連関、脳腎連関について疫学的に解析している。
    特に高血圧や喫煙などの生活習慣が腎・血管系に与える影響などについても重大な関心をはらい研究している。また、24時間血圧、自律神経活動、QOLなどの意義について様々な疾患との関わりを解析している。
    さらに、ネフローゼ症候群や慢性腎臓病に対する新しい治療法の確立など実臨床に即した研究を行なっており、薬剤の特徴を生かした治療法を検討している。
    また、新しく開発したプロスタグラジンD合成酵素の役割などについて臨床的な意義や有用性についても東京大学や大阪バイオサイエンス研究所との共同研究で開発中である。
  3. 血液浄化療法
    血液透析、血漿交換療法、吸着療法、血球除去療法等の有効性や病態に対する意義について検討している。
    関連施設において多数の透析患者様の協力を得て、腎不全の病態・予後に関わる因子を探索し、RA系、カリクレイン‐キニン系、接着因子など関連遺伝子の役割や生理活性物質からの病態解明も進めている。
    附属市民総合医療センターにはIBDセンターがあり、UCを初めクローン病など多くの患者様が白血球系細胞除去療法を受けられている。
    また、皮膚科疾患や神経疾患に対する血漿交換療法などさまざまな疾患の治療をしており、患者さんのために役立つ、臨床に即した研究をするように心がけている。

分子心血管腎臓内分泌病態制御グループ紹介(略称 GR)

田村功一准教授らのグループは,筑波大学名誉教授村上和雄先生からいただいたお言葉の『 from molecules to the whole body 』をモットーとして,基礎研究,臨床研究という枠組みにとらわれずに以下の研究課題に精力的に取り組んでいる.
現時点では,主に,
  1. 本態性高血圧,二次性高血圧(腎血管性高血圧,腎実質性高血圧,内分泌性高血圧),およびメタボリック症候群の分子レベルでの病態解明と高血圧臓器合併症(心肥大,動脈硬化,慢性腎臓病)の予防および治療のためのトランスレーショナルリサーチ,
  2. レニンーアンジオテンシン系の遺伝子発現および情報伝達系におけるATRAP (A novel AT1 receptor-associated protein)などの新規活性調節因子の病態生理学的意義に関する分子生理学的研究,
  3. 高血圧および慢性腎臓病における24時間自由行動下血圧測定(ABPM)の応用と血圧変動性の病態生理学的意義についての研究,
  4. 糖尿病性腎症に対する総合的治療の臨床効果とその血圧日内変動および心血管病変進展におよぼす影響についての研究,
  5. 閉塞性動脈硬化症に対する血液吸着療法の内皮細胞活性化機序についての研究,
  6. 維持透析患者様(血液透析,腹膜透析)の特に心血管病変の進展阻止のための効率的な臨床的指標と治療法の開発,
などの研究を行なっている.
特にレニンーアンジオテンシン系の新規活性調節因子による分子病態制御機構の解明に関する研究は,15年以上前の大学院在籍時代に田村が筑波大学応用生物化学系村上和雄教授研究室(現在TARA深水昭吉教授研究室)に国内留学した際に開始された共同研究を経て,米国Harvard大学Victor J.Dzau教授研究室に日本学術振興会特別研究員として派遣された際にレニン遺伝子の新規発現調節因子として核受容体LXRを,また,1型アンジオテンシンII受容体結合因子としてATRAPを世界で初めて現愛媛大学医学研究科堀内正嗣教授らとともに報告したなどの豊富な実績があり,現在では学内共同研究(分子細胞生物学教授大野茂男先生,循環制御医学教授石川義弘先生,循環器内科教授木村一雄先生,同準教授内野和顕先生,同准教授石川利之先生,血液浄化センター准教授戸谷義幸先生,循環器内科准教授石上友章先生,同准教授菅野晃靖先生,分子細胞生物学教授廣瀬智威先生ら),国内共同研究(愛媛大学教授堀内正嗣先生,早稲田大学教授南沢 亨先生,愛媛大学講師茂木正樹先生ら),および国際共同研究(米国チューレン大学准教授小堀浩幸先生,Harvard大学Dr. Lopez-Ilasacaら)として,総合的に展開している。
また,当グループの方針として基礎研究,臨床研究の別にかかわりなく研究成果の国内外での学会発表およびスタッフの国内外留学の機会を積極的に奨励,紹介している。

病態生理研究グループ紹介

橋本達夫客員研究員を中心とする研究グループと吉田伸一郎助教を中心とする研究グループでは、 筑波大学応用生物化学系・村上和雄名誉教授および深水昭吉教授らとレニン・アンジオテンシン(RA)系遺伝子ノックアウトマウスに関する研究を進めてきた。
アンジオテンシノーゲン(Atg-/-)、AT1a受容体(Atla-/-)およびレニン(Ren1c-/-)遺伝子ノックアウトマウスの病態を検討した結果、これらのマウスは共通して著明な低血圧、多尿、尿濃縮力障害、アルドステロン分泌の低下、バソプレシン分泌の増加といった病態を呈していることに着目した。
腎臓においては、腎盂髄質系の形成不全(拡張)、輸入細動脈〜小葉間動脈壁の肥厚性病変、傍糸球体装置の肥大などの特徴的な病理所見が認められる。
Atg-/-マウスでは、血管病変に一致して輸入細動脈から小葉間動脈に至る広い領域にレニンが過剰発現しており、このレニン過剰発現に緻密斑細胞で産生されたNOやプロスタグランジンがレニン産生の刺激性調節の細胞間情報伝達物質として関与していることを見出した。
現在は、AT1a受容体と相同性の高いAPJ受容体(APJ-/-)遺伝子ノックアウトマウスのin vivoにおける病態解析に新たに取り組んでおり、同受容体の生体における役割の解明を目指している。
これらのテーマは本学大学院・神経解剖学(船越健吾教授・門田哲夫準教授)、泌尿器科学(上村博司準教授)と共同研究を行っている。



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